Сибирский медицинский журнал (г. Томск),
http://elibrary.ru/contents.asp?issueid=680536 входящий в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в котором опубликованы результаты Российских клинических испытаний БАД Pharmanex - ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ НУТРИТИВНАЯ КОРРЕКЦИЯ АНТИОКСИДАНТНОГО СТАТУСА И ФАКТОРОВ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА У ЗДОРОВЫХ И БОЛЬНЫХ ЛИЦ ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА.
http://elibrary.ru/contents.asp?issueid=680536_________________________
УДК 615.32:616.13-004.6-053.8-084
В.Н. Ким*, Г.Б. Кривулина*, В.М. Шевелев*,
Т.Е. Суслова**, О.В. Груздева**, Р.С. Карпов**
E-mail: kim@clinics.tomsk.ru
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ НУТРИТИВНАЯ
КОРРЕКЦИЯ АНТИОКСИДАНТНОГО
СТАТУСА И ФАКТОРОВ РИСКА
АТЕРОСКЛЕРОЗА У ЗДОРОВЫХ И
БОЛЬНЫХ ЛИЦ ТРУДОСПОСОБНОГО
ВОЗРАСТА
* ГОУ ВПО Сибирский государственный
медицинский университет Росздрава;
**ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра
СО РАМН
______
ВВЕДЕНИЕ
Хорошо известно, что гиперактивация перекисного
окисления липидов, избыточное накопление свобод-
ных радикалов, нарушение проницаемости сосудистой
стенки, а также дисфункция эндотелия [1, 2] прямо
ведут к снижению энергообразования в митохондриях,
психофизической деадаптации и раннему старению
организма [3]. В то же время высокий окислительный
стресс и низкая антиоксидантная защита обусловлива-
ют преждевременное развитие ишемической болезни
сердца и артериальной гипертензии (АГ) [1]. В этой
связи ранняя оценка антиоксидантной защиты и ее
коррекции особенно актуальны. Публикации по-
следних лет установили, что метаболиты перекисного
окисления липидов (ПОЛ) имеют четкую взаимосвязь
с уровнем антиоксидантов липопротеинов низкой
плотности (ЛПНП), независимую ассоциацию с содер-
жанием общего холестерина (ОХС), триглицеридов
(ТГ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП),
курением и систолическим АД (САД) [4]. При этом у
больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ)
выявлена прямая корреляция уровня реактивных
кислородных метаболитов и диеновых конъюгатов в
ЛПНП [5]. Кроме того, доказано: среди причин низкой
антиоксидантной защиты наиболее значимой и легко
корригируемой является дефицит антиоксидантов в
пище. Так, на Европейском конгрессе кардиологов в
2004 г. низкий уровень потребления фруктов и овощей
был назван одним из девяти факторов риска инфаркта
миокарда [6]. Помимо собственных антиоксидантных
систем в организм должны поступать экзогенные анти-
оксиданты – витамины А, С и Е, дефицит которых
всегда выявляется у больных ИБС [7]. В связи с этим
большие надежды возлагались на их цитопротектор-
ную эффективность. Но результаты рандомизирован-
ного многоцентрового исследования Heart Protection Study не подтвердили таких свойств [цит. по 8]. В
итоге сделан вывод о том, что доказательная медицина
требует перевода больных ССЗ с бесплодных попыток
лечения витаминами на терапию статинами [9]. Тем
не менее, сегодня, установлено – более выраженными
антиоксидантными эффектами по сравнению с вита-
минами обладают фитонутриенты из овощей/ фрук-
тов: многочисленные каротиноиды, флавоноиды,
альфа-липоевая кислота и др. [10, 11]. Именно их
повышенное содержание в средиземноморской диете,
богатой жирными кислотами класса омега-3 из море-
продуктов и оливкового масла, а также полифенолами
красного вина, способствует предупреждению ССЗ
[12]. Что подтверждено в исследовании PREDMED
(Prevencion con Dieta Mediterranea) с участием 772 ис-
панцев от 55 до 80 лет с сахарным диабетом и другими
факторами риска ССЗ. Пациентам рандомизированно
назначали либо низкожировую пищу (контроль), либо
средиземноморскую диету: 1 л оливкового масла в
неделю или 30 г грецких орехов. Уже через 3 месяца
такая диета приводила к значимому снижению уровня
глюкозы в крови, систолического АД и соотношения
общего холестерина и ЛПВП [13].
В настоящей работе мы предложили с помощью
специального подбора витаминно-антиоксидантных
БАД воспроизвести главные компоненты средизем-
номорской диеты для получения корригирующих
эффектов на антиоксидантную защиту, окислитель-
ный стресс, липидный спектр, а также уровни других
факторов риска развития атеросклероза (ФРА) у лиц
трудоспособного возраста с позиций доказательной
медицины.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Было выполнено рандомизированное когортное
слепое исследование-испытание в трудовом коллек-
тиве из 450 сотрудников со сравнительно однородным
образовательным уровнем. Отклик на добровольное
участие в исследовании составил 32,2% (145 человек).
Рандомизацию осуществляли методом случайных
чисел: из 145 включено 45 работников. Репрезентатив-
ность выборки составила 10% (45 человек) от общего
числа служащих. Для получения информированного
согласия проведены беседы о цели испытания. Скри-
нинг и забор крови из вены выполнен до и после 8-не-
дельного использования антиоксидантных БАД. В
это время испытуемые вели обычный образ жизни, не
придерживаясь каких-либо диетических ограничений.
Для повышения достоверности результатов работы
проводился «тройной слепой» контроль: 1) скрининг
и обработку клинического материала проводила одна
группа ученых; 2) обработку результатов биохимиче-
ского тестирования – другая группа; 3) статистический
анализ выполнялся третьей группой специалистов.
Таким образом, обследовано 45 мужчин и женщин
от 25 до 62 лет (средний возраст 44,6±9,1 лет) с ФРА
и ССЗ. В основную группу включено 30 человек,
из них в подгруппу А вошли 16 здоровых участни-
ков с ФРА (9 мужчин и 7 женщин, средний возраст
43,9±10,7 лет): низкий уровень употребления фруктов
и овощей обнаружен у 16 (100%); высокое нормальное
АД (ВНАД) – у 16 (100%); дислипидемия (ДЛП) – у
12 (75%); курение – у 10 (62,5%), избыточная масса
тела (ИМТ) – у 9 (56,2%) человек. В подгруппу Б
включено 14 больных (8 мужчин и 6 женщин, сред-
ний возраст 47,3±10,0): Гипертоническая болезнь
II стадии в сочетании с ожирением II степени обна-
ружена у 11 (78,5%) пациентов; ИБС: стенокардия
напряжения II ФК, постинфарктный кардиосклероз
на фоне Гипертонической болезни II стадии выявле-
ны у 3 больных. Среди основных ФРА в подгруппе Б
отмечались: ДЛП – у 14 (100%); курение у 7 (50,0%)
пациентов; низкий уровень потребления фруктов
и овощей – у 14 пациентов (100%). В контрольную
группу включили 15 здоровых лиц с ФРА (9 мужчин и
6 женщин, средний возраст 45,8±8,5). При этом низкий
уровень потребления фруктов и овощей был выявлен
у 15 (100%), ВНАД – у 12 (80%), ДЛП – у 12 (80%),
курение – у 11 (73,3%), ИМТ – у 8 (53,3%) доброволь-
цев. Сформированные подгруппы и группа контроля
были сопоставимыми по полу, возрасту и ФРА.
Количественное определение общей антиокси-
дантной способности (ОАС) и уровня содержания
перекиси (УСП) ЭДТА-плазмы крови проведено с
помощью тест-систем Labor Diagnostika Nord Gmbh
& Co. KG, Nordhom Germany и Biomedica OxyStat
Biomedica-Gruppe, Austria. Данный фрагмент вы-
полнен в отделении функциональной лабораторной
диагностики ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.
Образцы ЭДТА-плазмы крови, взятой у испытуемых
до и после использования БАД, для повышения точ-
ности измерений, были заморожены при t=-20°С.
Далее, следуя предписанной инструкции, в том числе
измерение в дубликатах, образцы ЭДТА-плазмы были
подвергнуты одномоментному исследованию. Уровень
ОАС при значениях <1,0 ммоль/л считался низким,
при 1-1,3 ммоль/л принимался умеренно низким, при
значениях >1,3 ммоль/л – достаточным. Нормальным
уровнем УСП у здоровых лиц считались величины
<400,0 мкмоль/л. Уровень употребления фруктов и
овощей был низким, если ежедневно съедалось меньше
5 яблок или 5 порций овощей [14].
Для воспроизведения основных компонентов и
эффектов средиземноморской диеты применялся
специальный подбор БАД «Фарманекс» (NSE products
Inc., USA), включенных в РЛС России [15]. «Лайф-
Пак®» [14] – источник каротиноидов бета-каротина,
лютеина, ликопина, а также альфа-липоевой кислоты,
использовался по 1 тавлиоте утром и вечером. «Ма-
ринеОмега®» – масло криля, как источник кислот
омега-3, каротиноида астаксантина и витамина Е,
применялась по 1 капсуле утром; «Ти-грин97®» сухой
экстракт зеленого чая, как источник катехинов и по-
лифенолов, применялся по 1 капсуле утром через день.
Таким образом, лица основной группы ежедневно, в
течение 8 недель, добавляли в свое питание «тройной
набор»: «ЛайфПак®», «Ти-грин97®» и «МаринеОме-
га®». Группа контроля БАД не принимала, поскольку
была сформирована для оценки эффективности кор-
ригирующего влияния, воспроизведенных с помощью
БАД, компонентов средиземноморской диеты.
Таблица 1
Антропометрические данные, липидный спектр, антиоксидантный/оксидантный статус у лиц основной (подгруппы А и Б) и контрольной группы до коррекционных мероприятий (M±m)
Примечание: (*) – уровень значимости <0,05 между подгруппой Б и группой контроля. Значимых различий между под-
группой А и группой контроля не отмечалось.
Здесь и в табл. 2, 3 показатель ОАС отражает общую антиоксидантную способность плазмы крови, а УСП – уровень со-
держания перекиси в плазме крови.
Таблица 2
-
Примечание: (*) – уровень значимости <0,05 между подгруппой А после коррекционных мероприятий и группой
контроля.
Статистический анализ показателей групп наблю-
дений включал: среднее значение, среднеквадратиче-
ское отклонение, ошибка среднеарифметической/ ко-
эффициент вариации. Сравнение средних значений в
группах выполняли непараметрическим критерием Ван
дер Вардена [16], т.к. признаки не имели нормального
распределения. Оценка интенсивности корреляцион-
ной связи осуществлялась ранговым коэффициентом
корреляции Спирмана. Критический уровень стати-
стической значимости принимали р=0,1. Полученные
в работе значения параметров представлены как M±m.
Статистический анализ выполнялся Центром БИО-
СТАТИСТИКА (E-mail: point@stn. tomsk.ru) с при-
менением пакетов SAS 9 и SPSS 15.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Данные антропометрии, липидный спектр, анти-
оксидантный/оксидантный статус у лиц основной
(подгруппы А и Б) и контрольной группы до при-
менения БАД приведены в табл. 1. Обнаружено, что
у здоровых лиц с ФРА как в подгруппе А, так и в кон-
троле выявлялись однотипные сдвиги, характерные
для ДЛП: повышение уровней ОХС, ЛПНП, но при
нормальных уровнях ЛПВП, индекса атерогенности
(ИА). Показатели АД отвечали уровню ВНАД. На
фоне нормального содержания перекиси в подгруппе
А и контрольной группе уровень ОАС был низким.
Аналогичная картина выявлена в подгруппе Б: уровни
ОАС, САД, ЛПНП, ЛПВП и ИА, за исключением ТГ,
были отклонены от нормы.
Данные антропометрии, липидный спектр, анти-
оксидантный/оксидантный статус у лиц с ФРА
подгруппы А после применения БАД отражены в
табл. 2. Обнаружено, что уровень ОАС возрос на 36,4%
(p=0,005), а УСП снизился на 35,3% (p=0,01). При
этом на 12,7% (p=0,01), 12,2% (p=0,04) снизились, со-
ответственно, уровни САД и ОХС. Подобные сдвиги
после применения БАД выявлены в подгруппе Б
(табл. 3). Показатель ОАС возрос на 30,3% (p=0,008),
а ИА снизился на 30,1% (p=0,002). На 32,4% (p=0,009),
13,7% (p=0,02) и 11,0% (p=0,04), соответственно, по-
низились уровни ТГ, ОХС и САД. Содержание ЛПВП
увеличилось на 32,8% (p=0,02) на фоне не значимого
повышения УСП.
Известно, что активные формы кислорода (АФК)
возникают в клетке как результат химических реакций
О2 с ферментами дыхательной цепи или ферментны-
ми системами. Выделяют три категории АФК [17]:
первичные, вторичные и третичные. К первичным
АФК относят супероксидный анион, который далее
преобразуется в перекись водорода, гипохлорную
кислоту и гипохлорит. При слабой нейтрализации
супероксида его избыток, взаимодействуя с NO,
образует пероксинитрит или переводит Fe3+ в F2+,
которое при соединении с H2O2 и НCIO образует
гидроксильный радикал (ОН*) и/или, соединяясь
с липоперекисями, - липоксильный радикал (LO*).
Именно эти АФК являются вторичными радикалами,
способными повреждать мембраны липидов, молекулы
ДНК, белки и углеводы. Антиоксидантная система
организма состоит из ферментов и низкомолекуляр-
ных веществ. Супероксиддисмутаза – первое звено
защиты, переводящее супероксид в H2O2. Перекись
водорода электронейтральна и может либо покинуть
клетку, либо под влиянием фермента каталазы пре-
вращаться в Н2О и О2. Кроме ферментных систем в
мембранах синтезируется антиоксидант - убихинон.
Вместе с тем мощным антиоксидантным свойством
обладают различные каротиноиды и флавоноиды, на-
ходящиеся в овощах, фруктах и красном вине. Приве-
денный экскурс позволяет понять, что использование
в работе тест-систем по оценке ОАС и УСП как нельзя
точно позволило оценить общий антиоксидантный/
оксидантный статус как у лиц с ФРА, так и больных
ССЗ до и после применения БАД. Подтверждением
тому оказались довольно тесные обратные корреля-
ции между уровнем ОАС и УСП у лиц с ФРА (r=-0,58;
p=0,02) и пациентов ССЗ (r=-0,62; p=0,001). При этом
корреляции оказались более сильными у женщин, осо-
бенно после использования БАД: (у женщин с ФРА до
коррекции r=-0,76; p=0,04, после коррекции r=-0,94;
p=0,001; у женщин с ССЗ до коррекции r=-0,95; p=0,04,
после коррекции r=-0,97; p=0,001). Показательно, что
у мужчин эти связи были и слабее, и отмечены до при-
менения БАД: у лиц с ФРА (r=-0,66; p=0,05), у больных
(r=-0,76; p=0,02). Найденные различия, на наш взгляд,
объясняются тем, что в подгруппе Б были мужчины
с выраженной кардиальной патологией, у которых
после применения БАД было повышение уровня
перекиси в крови. Данный факт расценивается нами,
безусловно, как положительный. Поскольку у лиц с
ССЗ уровень антиоксидантной защиты был низким,
можно допустить, что у них имел место дефицит и
ферментативных, и не ферментативных антиоксидант-
ных систем, что и создавало условия для избыточного
образования АФК. В этой связи можно с определен-
ной уверенностью предположить, что позитивная
Таблица 3
-
динамика со стороны уровня ОАС была обусловлена,
в первую очередь, за счет высокоэффективных анти-
оксидантных добавок «Фарманекс». Естественно, что
в этой ситуации нейтрализация избытка АФК мог-
ла привести к небольшому росту уровня перекиси.
Вполне вероятно, что на фоне восстановленной анти-
оксидантной активности крови у лиц с ССЗ требуется
больше времени, чем 8 недель, чтобы избыток Н2О2
нейтрализовался до Н2О и О2. Что касательно другой
причины найденных различий по взаимосвязям ОАС и
УСП, то она, по-видимому, может объясняться тем, что
женщины больше следуют рекомендациям по диете,
обладают более широким перечнем навыков здорового
поведения, а также больше ответственны в вопросах
сохранения и укрепления здоровья. Кроме того, в
работе были получены другие корреляционные взаи-
мосвязи, которые лишь подтверждают данные других
исследований относительно высокой эффективности
как отдельно взятых БАД, так и средиземноморской
диеты в частности. К примеру, в подгруппе А до приме-
нения БАД была выявлена прямая корреляция между
ОАС и ЛПВП (r=0,67; p=0,005). А у лиц подгруппы Б
была обнаружена обратная взаимосвязь УСП с ЛПВП
(r=-0,71; p=0,02) и прямая связь УСП с ИА (r=0,74;
p=0,01). Таким же показательным оказался анализ
корреляционных связей в зависимости от пола. Так,
у мужчин с ССЗ до использования БАД наблюдалась
прямая корреляция УСП с ИА (r=0,85; p=0,03) и об-
ратная связь УСП с ЛПВП (r=-0,89; p=0,01), тогда как,
после применения БАД прямая взаимосвязь выявлена
между УСП и ЛПНП (r=0,79; p=0,01), а также обратная
взаимосвязь между ОАС и САД (r=-0,91; p=0,01). Что
касается женщин, то в подгруппе А еще до применения
БАД также выявлены прямые связи УСП с ИА (r=0,76;
p=0,04), УСП с ЛПНП (r=0,79; p=0,006) и обратная
связь УСП с ЛПВП (r=-0,81; p=0,01). Характерно, что
у больных женщин с ССЗ также наблюдалась обратная
взаимосвязь между УСП и ЛПВП (r=-0,91; p=0,01) и
также до использования антиоксидантных БАД.
В связи с изложенным следует подчеркнуть, что нам
удалось продемонстрировать практически все воспро-
изведенные с помощью БАД антиатеросклеротические
эффекты средиземноморской диеты. Более того, было
установлено, что антиоксидантная активность «Лайф-
Пак®» распространяется не только в отношении здо-
ровых некурящих людей [14], не только в отношении
здоровых с комбинированными ФРА, но и в отношении
больных лиц с ССЗ. Другими словами, доказано, что
каротиноиды, входящие в состав «ЛайфПак®», явля-
ются важнейшим классом антиоксидантов-нутриентов,
положительно влияющими на функцию сердца и со-
судов. Причем антиоксидантная активность «Лайф-
Пак®», усиленная назначением «МаринеОмега®»,
не только уменьшала окисляемость липидов [14], но
также вызывала липидкорректирующие эффекты,
непосредственно влияя на интенсивность ПОЛ [7].
Другим ключевым моментом использования «Ма-
ринеОмега®», был дополнительный гипотензивный
эффект. К примеру, показано, что снижение АД до
оптимального уровня было возможным не только у
здоровых лиц с ВНАД, но также у больных с АГ. При
этом следует оговориться, что пациенты с АГ до начала
и во время испытания продолжали (не регулярно!) ис-
пользовать гипотензивные препараты. Но поскольку
уровень САД у них до и после использования БАД
отличался, то обоснованным было бы считать, что сни-
жение САД произошло за счет гипотензивного эффекта
последних. Это полностью согласуется с мнением
других авторов, полагающих, что модифицирующее
влияние метаболитов ПОЛ на констрикцию артериол
и повышение общего периферического сопротивления
является главным звеном участия ПОЛ в прогрессиро-
вании АГ [18]. Поэтому использование «Ти-грин97®»
с высоким уровнем полифенолов, из которых 65%
представлены катехинами, эту точку зрения лишь под-
крепляет. Исследования Канзасского Университета (in
vitro, 1997 г.) [19] установили, что антиоксидантная
способность «Ти-грин97®», благодаря содержанию
катехина-антиоксиданта эпигаллокатехин-3-галлата
в эквивалентных дозах в несколько раз сильнее, чем
активность витамина С, Е, а также полифенолов вина.
А если учесть, что «Ти-грин97®» не содержит кофеина,
преимущества и перспективы его применения более чем
очевидны. Данное обстоятельство позволило не толь-
ко назначать «Ти-грин97®» лицам с АГ, но и ожидать
усиления антиоксидантного, липидкорректирующего и
гипотензивного эффектов за счет доказанного влияния
полифенолов на активность NO-синтазы [20].
Таким образом, предложен по сути новый подход
к эффективному использованию БАД не только с
профилактической, но и лечебной целью. Получен-
ные данные позволяют обосновано заключить, что
применение «ЛайфПак®», «МаринеОмега®» и «Ти-
грин97®» способно не только улучшить нутриентно-
витаминный пищевой статус неблагополучных в этом
отношении регионов, включая Россию, не только
способно воспроизвести эффекты средиземноморской
диеты, но и позволяет предложить использование
«тройного набора» «Фарманекс» как нового нутритив-
ного способа профилактики и лечения атеросклероза
с позиции доказательной медицины.
ВЫВОДЫ1. Комплексное применение «ЛайфПак®», «Ма-
ринеОмега®» и «Ти-грин97®» эффективно повышает
антиоксидантный статус и у здоровых лиц с ФРА, и у
больных ССЗ.
2. Применение «тройного набора» «ЛайфПак®»,
«МаринеОмега®» и «Ти-грин97®» у лиц с ФРА и
больных ССЗ вызывает липидкорректирующий и
гипотензивный эффект.
3. Комплексное использование «ЛайфПак®»,
«МаринеОмега®» и «Ти-грин97®» является эффек-
тивным способом активной профилактики и лечения
атеросклероза.
